Xapedia.it

Terapia farmacologica dell’osteoporosi postmenopausale

L’osteoporosi postmenopausale è una malattia scheletrica, silente e asintomatica caratterizzata da una riduzione della densità minerale ossea e da modificazioni nell'architettura ossea, in grado di aumentare il rischio di fratture.
Spesso per il fatto di essere asintomatica l'osteoporosi viene sottodiagnosticata e sottotrattata.

L'osteoporosi è correlato all'età, con maggiore incidenza nelle donne in menopausa. Approssimativamente si stima che 200 milioni di persone, nel mondo, siano affette da osteoporosi.
Le fratture osteoporotiche sono associate a significativa morbilità e mortalità, e alterata qualità di vita.
Tra le fratture quelle che hanno maggiore influenza sulla qualità di vita sono la frattura dell'articolazione coxofemorale e le fratture multiple delle vertebre, queste ultime associate a ridotta funzione respiratoria e limitazione nei movimenti.

Sebbene esistano in commercio numerosi farmaci per la prevenzione e/o il trattamento dell'osteoporosi postmenopausale, non sempre questi possono essere appropriati per tutte le donne, principalmente a causa dei loro effetti collaterali.

La terapia di base per la prevenzione e il trattamento dell’osteoporosi è rappresentata dall’assunzione di integratori a base di Calcio e di Vitamina-D. Alcune evidenze suggeriscono che gli integratori con Vitamina D e Calcio possono avere un effetto positivo sulla densità minerale ossea, riducendo il rischio di fratture.

Recenti studi clinici randomizzati, tuttavia, non hanno però mostrato nessun effetto dell'assunzione di integratori di Calcio e di Vitamina D sulla riduzione del rischio di fratture ossee.
Il Calcio assunto nei primi 5 anni del periodo menopausale mostra un limitato effetto nel ridurre il rischio di frattura.
Una metanalisi ha dimostrato che l'effetto sulla riduzione del rischio di fratture ossee si ottiene somministrando una dose di Calcio maggiore di 1200 mg/die.

I bifosfonati per os sono generalmente considerati terapia di prima scelta per i pazienti con osteoporosi.
Numerosi studi, condotti nelle donne in postmenopausa con osteoporosi, hanno mostrato che questi farmaci determinano un miglioramento della densità ossea e di conseguenza la riduzione delle fratture ossee, comprese quelle delle vertebre, con una percentuale del 20% - 50% rispetto al placebo.
L'uso dei bifosfonati viene però limitato dagli effetti indesiderati a carico dell'apparato gastrointestinale che si manifestano con: dispepsia, dolore addominale, gastrite ed esofagite. La bassa biodisponibilità dei bifosfonati per os e i possibili effetti indesiderati gastrointestinali che limitano l'utilizzo di alti dosaggi, hanno favorito portato la somministrazione di questi farmaci per via endovenosa nel trattamento dell'osteoporosi post-menopausale. I bifosfonati per endovenosa presentano però lo svantaggio di essere più costosi rispetto alle formulazioni orali e di provocare, a volte, sintomi di tipo influenzale e mialgia.

Altre terapie dell’osteoporosi postmenopausale comprendono: terapia ormonale, Raloxifene, Calcitonina di salmone, Teriparatide e Ranelato di Stronzio.

La terapia ormonale, che prevede la somministrazione di estrogeni in monoterapia o in combinazione ai progestinici, è approvata per la prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale, anche se è più indicata per il trattamento dei sintomi menopausali, come ad esempio, le alterazioni vasomotorie e l'atrofia vaginale.
La terapia ormonale ha comunque mostrato un’efficacia nel ridurre il rischio di fratture dell'articolazione coxo-femorale e vertebrale con una percentuale del 30-40%, rispetto al trattamento con placebo.
Risultati ottenuti da due studi clinici suggeriscono che una terapia ormonale di lungo periodo può essere associata a un maggior rischio di infarto miocardico e di eventi tromboembolici; mentre in uno studio condotto su pazienti che seguono una terapia combinata di estrogeni/ progestinici si è potuto osservare un piccolo, ma significativo aumento del rischio di tumore al seno.
In particolare il Raloxifene ( Evista ), un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni ( SERM ) riduce del 30-50% il rischio di frattura alle vertebre, rispetto al placebo. Inoltre studi clinici hanno mostrato che il Raloxifene diminuisce il rischio di tumore al seno del 50-80% rispetto al placebo, percentuale simile a quella ottenuta con Tamoxifene ( Nolvadex ).
Raloxifene ha mostrato, inoltre, un aumento significativo del rischio di eventi tromboembolici, in particolare, i risultati di uno studio hanno dimostrato un aumento dell'incidenza del 49% di eventi infartuali, rispetto al placebo; il Raloxifene produce anche un aumento dell'incidenza di sintomi vasomotori, come vampate di calore e crampi alle gambe.
L'uso di Raloxifene non è quindi raccomandato per le pazienti con una storia pregressa di eventi tromboembolici e a rischio di infarto del miocardio.
Considerando il fatto che non ci sono numerosi dati clinici a sostegno della riduzione del rischio di frattura ossea e considerando gli importanti effetti collaterali legati al sistema circolatorio, il Raloxifene è generalmente considerato come terapia di seconda scelta per il trattamento delle donne in postmenopausa con osteoporosi.

La Calcitonina di salmone ( Calcitonina Sandoz ) è stata approvata per il trattamento dell'osteoporosi postmenopausale, da somministrare per via intranasale. Alla dose di 200 UI/die la Calcitonina di salmone riduce il rischio di fratture vertebrali del 33% rispetto al placebo. Comunque non è stata osservata una significativa riduzione del rischio di frattura e un aumento della densità minerale ossea anche aumentando la dose di Calcitonina di salmone.
La somministrazione intranasale di Calcitonina di salmone provoca un aumento dell'incidenza di casi di rinite.
Quindi l'uso della Calcitonina di salmone è riservata alle pazienti con bassa compliance con altri farmaci per il trattamento dell'osteoporosi postmenopausale.

L'uso di Teriparatide ( Forsteo ), frammento attivo dell'ormone paratiroideo, somministrato quotidianamente per iniezione sottocutanea, stimola la formazione e il riassorbimento osseo, aumentando la densità minerale ossea, riducendo così il rischio di fratture vertebrale del 65-69% e fratture non-vertebrali del 35-40% rispetto al placebo.
In uno studio comparativo con Alendronato ( Fosamax ), il Teriparatide determina un maggiore aumento della densità minerale ossea della colonna vertebrale e una più bassa incidenza di fratture non vertebrali.
All'uso di Teriparatite sono associati eventi indesiderati come nausea, capogiri e crampi alle gambe.

Negli studi di fase II nelle donne con osteoporosi postmenopausale il Ranelato di Stronzio ( Osseor / Protelos ), alla dose di 2 g/die ha dimostrato un aumento significativo della densità minerale ossea della colonna vertebrale a 12 e 24 mesi di trattamento, rispetto al placebo.
Durante il secondo anno di trattamento con Ranelato di Stronzio la proporzione di pazienti che hanno subito una frattura vertebrale si è ridotta del 44% rispetto al placebo.
Nei primi tre mesi di trattamento è possibile osservare tra gli eventi indesiderati più frequenti nausea e diarrea che tendono a regredire nel tempo.

Analizzando le diverse terapie, i fattori che possono contribuire alla scarsa compliance, e al non mantenimento della terapia per l’osteoporosi, comprendono l’intolleranza al farmaco, la complessità del regime posologico, e la scarsa comprensione dei benefici e dei rischi associati al trattamento.

Terapie emergenti per l’osteoporosi postmenopausale sono rappresentate dai nuovi SERM ( Bazedoxifene, Lasofoxifene, Ospemifene, Arzoxifene ), e dal Denosumab.

Il Denosumab (conosciuto anche come AMG 162 ) è un anticorpo monoclonale umano, attivo contro RANKL ( Receptor Activator of Nuclear factor Kappa B Ligand ), che interviene nella genesi e nella sopravvivenza degli osteoclasti.
Il Denosumab è indicato per l'osteoporosi, ma anche per altre malattie dello scheletro, come le metastasi ossee e il mieloma multiplo. È somministrato per iniezione sottocutanea ogni 3 o 6 mesi.
In uno studio di fase II condotto in donne in postmenopausa affette da osteopenia e osteoporosi, il trattamento con Denosumab ha prodotto un incremento significativo della densità minerale ossea della colonna vertebrale dell'articolazione coxo-femorale rispetto al placebo. Queste modificazioni sono simili o maggiori rispetto ai risultati ottenuti con la somministrazione settimanale di Alendronato.
Uno studio di fase III ha confermato questi risultati. Quindi i dati ottenuti dagli studi di fase II e III, permettono di affermare che il Denosumab permette di ridurre il rischio di fratture alla colonna vertebrale e all'articolazione coxofemorale.

Il Bazedoxifene ( Conbriza ) è stato approvato per la prevenzione e il trattamento dell'osteoporosi nelle donne in postmenopausa.
Negli studi preclinici il Bazedoxifene ha dimostrato di ridurre il rischio delle fratture ossee provocate dall'osteoporosi e i livelli di colesterolo senza evidenze di iperplasia dell'endometrio e della mammella.

Il Lasofoxifene ( Fablyn ) è stato approvato nella prevenzione e il trattamento dell'osteoporosi postmenopausale e nell'atrofia vaginale.
In studi preclinici condotti su animali da esperimento, il Lasofoxifene ha permesso di ridurre la perdita mantenendo la consistenza del tessuto osseo, abbassando i livelli di colesterolo totale.
In un modello murino, è stato anche dimostrato che il trattamento con Lasofoxifene produce un basso potenziale di proliferazione del tessuto uterino e vaginale.

L' Ospemifene ( Ophena ) è un farmaco candidato per il trattamento dell'atrofia vaginale e per la prevenzione dell'osteoporosi che colpisce le donne in postmenopausa. In studi di fase II condotti su donne sane in postmenopausa trattate con diverse dosi di Ospemifene, somministrate quotidianamente, si è potuto osservare una riduzione del turnover osseo; l'Ospemifene ha un effetto sui marker biochimici del rimodellamento e della formazione del tessuto osseo simile a quello del Raloxifene. ( Xagena2009 )

Fonte: Journal of Women’s Health, 2009


Gyne2009 Farma2009 Endo2009